Zwei Jahre nach dem Ende von Final Fantasy VII herrscht trügerischer Friede auf dem Planeten. Zwar sind Jenova, Sephiroth und ShinRa geschlagen und die Menschen haben sich nahe den Ruinen Midgars eine neue Stadt namens Edge errichtet, doch eine merkwürdige neue Krankheit, welche „Geostigma“ (Planetennarben-Syndrom) genannt wird bringt neues Unheil. Scheinbar handelt es sich bei dieser Krankheit um eine Reaktion des menschlichen Körpers auf die Einflüsse des Lebensstroms und der Jenova-Zellen – vor allem Kinder sind davon betroffen.
Cloud Strife, die Hauptfigur aus Final Fantasy VII, hat einen Kurierdienst namens „Strife Courier Service“ eröffnet, dessen Hauptquartier in der wieder errichteten Bar „Siebter Himmel“ ist. Er und Tifa leben zusammen mit der kleinen Marlene, die Barret in ihrer Obhut überlassen hat und dem etwa gleichaltrigen Denzel, den sie adoptiert haben. Denzel leidet – genau wie Cloud selber – an der mysteriösen Krankheit „Geostigma“.
Meistens ist Cloud auf seinem Motorrad „Fenrir“ unterwegs und mit seinen eigenen Problemen beschäftigt. Er hat Aerith‘ und Zacks Tod nie wirklich überwunden und fragt sich, ob er damals richtig gehandelt hat. Den Kontakt zu seinen ehemaligen Kameraden hat er mehr oder weniger verloren. Selbst von Tifa und den Kindern hat er sich mittlerweile völlig zurückgezogen, da er ihnen nicht zur Last fallen möchte. Auch seine Krankheit spielt dabei eine Rolle. Er hält sich oft in der alten Kirche in den Slums auf, in denen er Aerith zum ersten Mal begegnet ist.
Eines Tages ist Cloud im Ödland von Midgar unterwegs. Er wird von drei merkwürdigen Jugendlichen auf Motorrädern attackiert. Diese sind auf der Suche nach ihrer „Mutter“ und sie vermuten, dass Cloud ihren Aufenthaltsort kennt. Glücklicherweise kann Cloud den drei Silberhaarigen schnell und nahezu unverletzt entkommen. Er entschließt sich daraufhin, sich mit Rufus ShinRa zu treffen, um Informationen über die Angreifer zu erhalten. Rufus hatte ihn bereits mehrmals kontaktiert und drängt auf ein Treffen in der so genannten „Healing Lodge“ einem Sanatorium in den Bergen zwischen Midgar, Kalm und der Chocobo Farm. Rufus, von Laken verhüllt und im Rollstuhl sitzend, kann Cloud nur den Namen des Anführers nennen: Er lautet Kadaj. Außerdem beteuert Rufus, dass er nunmehr seine Kräfte für den Wiederaufbau der Welt einsetzen möchte. Dazu brauche er Clouds Hilfe. Etwas enttäuscht zieht Cloud sich wieder zurück.
Währenddessen kommt es zu einem Gespräch zwischen Tifa und Marlene. Tifa drückt ihre Besorgnis und ihre Enttäuschung über Cloud aus. Marlene möchte Cloud unbedingt wiedersehen, darum machen sich die beiden auf den Weg in die Kirche in den Slums.
Kurz nach Clouds Besuch bricht Kadaj in die „Lodge“ ein. Er schaltet Rufus‘ Leibwache (bestehend aus den Turks Reno und Rude) mit Leichtigkeit aus und verlangt nun von Rufus die Herausgabe seiner „Mutter“. Kadaj verrät, dass er unter seiner Mutter die Überreste Jenovas versteht. Er braucht sie für eine neue Wiedervereinigung, nach welcher seine „Familie“ die Welt endgültig vernichten wird. Auch lässt Kadaj durchblicken, dass Jenova für „Geostigma“ verantwortlich ist und dass er und seine „Brüder“, Loz und Yazoo, nur „Geister“ sind, die ohne Wiedervereinigung nicht „normal“ werden können. Er hält sich für von Jenova gesteuert.
Tifa und Marlene treffen Cloud natürlich nicht in der Kirche an, da dieser bei Rufus war und vor seiner Rückkehr nach Midgar noch den Ort besucht, wo sein Freund Zack damals erschossen wurde. Also warten Tifa und Marlene. Irgendwann taucht einer der Silberhaarigen Loz auf. Es kommt zum Kampf zwischen ihm und Tifa. Obwohl Tifa zunächst überlegen scheint, kann Loz sie am Ende k.o. schlagen. Er entführt Marlene und stiehlt Clouds Substanz. Seine Brüder sammeln derweil Kinder im gesamten Stadtgebiet von Edge ein. Sie suchen sich solche heraus, die an Geostigma erkrankt sind und versprechen ihnen baldige Heilung, wenn sie mit ihnen kämen. Unter ihnen ist auch Denzel.
Cloud erreicht die Kirche und findet die bewusstlose Tifa, die glücklicherweise nicht so schwer verletzt ist, wie zunächst befürchtet. Dann tauchen die Turks auf. Reno erzählt Cloud, dass Kadaj die Kinder entführt hat und sie in die Stadt des Alten Volkes gebracht hat. Cloud macht sich auf, die Kinder zu befreien. Auf dem Weg wird Cloud von Erinnerungen und Visionen geplagt, die seine Schuldgefühle gegenüber Aerith und Zack ausdrücken.
So ist es wohl zu erklären, dass er in einen Hinterhalt gerät, den ihm die drei Silberhaarigen gestellt haben. Diese hatten die Kinder zwischenzeitlich in ihre Pläne eingeweiht, wie man Geostigma besiegen könne (durch Wiedervereinigung mit Jenova) und sie in kontaminiertem Wasser gebadet. So wurden die Kinder dem Willen Kadajs unterworfen und wenden sich jetzt gegen Cloud. Zum Glück kann Cloud von Vincent aus dieser misslichen Situation gerettet werden. Die beiden fliehen in den Schlafenden Wald nahe der alten Cetra-Stadt.
Vincent klärt Cloud über die Absichten des silberhaarigen Trios auf und sagt deutlich, dass ihre Aktivitäten in der Wiederkehr Sephiroths enden könnten. Er offenbart auch, dass es sich bei Geostigma um eine Immunreaktion des menschlichen Körpers auf die Einflüsse des Lebensstroms bzw. der darin enthaltenen Jenova-Zellen handelt. Es folgt ein kurzes Gespräch über Sünden und Vergebung (sowie Mobiltelefone; Vincent hat noch keines), aus dem Cloud offensichtlich neues Selbstbewusstsein schöpfen kann. Er ist nun endlich bereits, nach Edge zurückzukehren und gegen Kadaj zu kämpfen.
Die drei Silberhaarigen haben das Meteor-Denkmal in Edge erreicht, unter dem sie den Kopf Jenovas vermuten. Die von ihnen kontrollierten Kinder halten die aufgebrachte Menge davon ab, einzuschreiten. Plötzlich beschwören sie einige Monster, die über die wehrlosen Menschen herfallen und ihr Anführer Kadaj beschwört schließlich das Aufrufmonster „Bahamut SIN“. Glücklicherweise tauchen nun nach und nach die alten Kameraden aus Final Fantasy VII auf – Tifa, Barret, Red XIII, Cait Sith, Yuffie Kisaragi, Cid Highwind und Vincent (immernoch ohne Handy, aber er erkundigt sich wenigstens nach einem Geschäft) und die Turks Reno und Rude versuchen es mit den drei Silberhaarigen aufzunehmen. Endlich trifft Cloud ein und stürzt sich in den Kampf. Mit vereinten Kräften gelingt es der Monster Herr zu werden und dank einer großartig inszenierten Comboattacke, an der alle Teammitglieder beteiligt sind, vernichtet Cloud am Ende Bahamut.
Parallel dazu beobachten Rufus und Kadaj die Ereignisse von der dreizehnten Etage eines nahegelegenen Hochhauses. Rufus offenbart, dass er die ganze Zeit im Besitz der Jenova-Zellen gewesen war, die Kadaj so verzweifelt gesucht hatte. Auch war seine scheinbare „Krankheit“ nur Maskerade gewesen. Lässig wirft Rufus die Box mit den Zellen über den Rand des Gebäudes. Kadaj kontert wutentbrannt mit einem Magieangriff, der Rufus aus dem Haus schleudert. Kadaj springt hinterher und rettet die Box, die von einer Kugel aus Rufus Waffe beschädigt worden ist. Er überlebt den Sturz aus der 13. Etage wohlbehalten; Rufus wird durch ein Fangnetz gerettet, welches Tseng und Elena noch rechtzeitig spannen konnten. Währenddessen rast Cloud mit seinem Motorrad durch Edge, um rechtzeitig zu besagtem Gebäude zu gelangen. Angesichts des nahenden Feindes, springen Kadaj und seine zwei Brüder (die unten gewartet hatten) auf ihre Motorräder und fliehen. Die Verfolgungsjagd führt schnell auf den alten Highway, der Edge aus bis in die Ruinen Midgars reicht. Cloud liefert sich einen harten Kampf mit Yazoo und Loz, die Kadaj die Flucht ermöglichen wollen. Schließlich kann er sie in einem Tunnel abschütteln. Vor dem Tunnel warten bereits Reno und Rude, die per Helikopter eingeflogen sind. Sie lassen Cloud passieren und legen dann ihre Sprengladungen – eine explosive Überraschung für Loz und Yazoo, die sie erstmal ausschaltet.
Cloud schafft es währenddessen zu Kadaj aufzuschließen. Als der Hihgway an sein Ende kommt, stürzen die beiden in die Slums von Sektor 5. Cloud fällt kurzzeitig zurück, da sein Geostigma stärker vorangeschritten ist, als erwartet. Schließlich treffen beide Kontrahenten in Aerith‘ Kirche wieder aufeinander. Kadaj hat inzwischen festgestellt, dass kaum noch Zellen seiner „Mutter“ übrig sind und verfällt in einen irren Zustand. Der geschwächte Cloud hat dem wenig entgegenzusetzen, als sich plötzlich eine Wasserfontäne aus dem Boden hervortut und Kadaj schwer schädigt, während Cloud von Geostigma geheilt wird. Bei den Ruinen des ehemaligen ShinRa-HQs stellt sich Kadaj dann endlich dem Kampf gegen Cloud. Mit dem neuen Luftschiff, der Shera, trifft die restliche Truppe aus FFVII ein. Sie wollen erst eingreifen, doch Cloud ist – nun von seiner Krankheit und seinen Schuldgefühlen befreit – Kadaj überlegen. Vincent rät darum, den Kampf vom Luftschiff aus zu verfolgen. Als Kadaj die Aussichstlosigkeit des Kampfes erkennt bzw. schon verloren hat, vereinigt er sich mit den Jenova-Zellen in der Box und Cloud sieht sich plötzlich seinem alten Erzfeind gegenüber – Sephiroth.
Der Himmel verdüstert sich und Sephiroths Musik – eine Neufassung von „One Winged Angel“ setzt ein. Beinah mühelos schlägt Sephiroth auf Cloud ein und drängt ihn in die Defensive. Als Sephiroth seinen Gegner besiegt glaubt, verhöhnt er ihn und droht, ihm das Liebste wegzunehmen. Davon angestachelt gelingt es Cloud, Sephiroth zurückzudrängen. Er teilt sein Schwert in seine sechs Einzelbestandteile und führt eine unglaubliche Limit-Break-Attacke (eine neue Variante des Omnischlags) auf den perplexen Sephiroth aus. Sephiroth ist geschlagen. Nach einer letzten Drohung löst dieser sich auf und hinterlässt den tödlich verwundeten Kadaj. Nun setzt der heilende Regen ein, der Kadajs Körper auflöst und das Geostigma heilt. Aerith persönlich kommt aus dem Lebensstrom und geleitet Kadajs Seele dorthin zurück. Da dieser denkt, er habe endlich seine „Mutter“ gefunden, lässt er es geschehen. Auf der Shera bricht die Truppe in lautes Jubelgeschrei aus. Auch Cloud ist glück. Plötzlich zerreist ein Schuss die Luft. Yazoo hat mit letzter Kraft einen Schuss auf Cloud abgefeuert. Zusammen mit Loz hat er eine letzte Explosion vorbereitet, bevor sie durch den Regen aufgelöst werden. Cloud befindet sich mitten in ihrem Zentrum…
Cloud ist von weißem Licht eingehüllt. Er flüstert „Mutter“. Aerith spricht nun und wundert sich, dass sie von allen „Mutter“ genannt wird. Zack bemerkt dazu, dass sie einfach beliebt sei. Aerith meint nun, dass Cloud aber zu alt sei, um adoptiert zu werden und Zack sagt Cloud, dass hier nicht der richtige Platz für ihn wäre. Viele kleine Hände berühren ihn und er erwacht in Aerith‘ alter Kirche.
Viele Kinder und erwachsene Bewohner von Edge umringen ihn, natürlich auch seine alten Freunde. Cloud demonstriert die Heilfähigkeiten der neugebildeten Quelle in der Kirche, indem er Denzel mit dem Wasser von Geostigma heilt. Plötzlich sieht Cloud am Eingang der Kirche eine vertraute Gestalt. Es ist der Geist von Aerith. Sie möchte sich vergewissern, dass es ihm jetzt wieder gut geht. Zusammen mit dem Geist Zacks, ebenfalls anwesend, verschwindet sie im gleißenden Licht. Cloud lächelt.